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Un estudio muestra que los inhibidores de HDAC pueden revertir parcialmente la firma genética vinculada a FA

Fuente, 20 DE DICIEMBRE DE 2018

El tratamiento con inhibidores de la histona desacetilasa (HDACi, por sus siglas en inglés) puede restaurar las vías celulares que se deterioran con la pérdida de la proteína frataxina funcional en la ataxia de Friedreich , según muestra un estudio con células madre.

El estudio, ” Perfil transcripcional de las neuronas isogénicas de ataxia de Friedreich y el efecto de un inhibidor de HDAC en las firmas de la enfermedad “, apareció en el Journal of Biological Chemistry .

La mutación genética que se sabe causa la ataxia de Friedreich consiste en estiramientos repetidos de una secuencia de ADN de GAA, que se encuentra en la parte del  gen FXN que codifica la proteína frataxina.

Los estudios han demostrado que las repeticiones del ADN desencadenan cambios que impiden que el gen se active. Tales cambios incluyen mecanismos epigenéticos, un sistema basado en células que regula qué genes están activos y listos para producir una proteína.

Los estudios han sugerido que las mutaciones asociadas a la ataxia de Friedreich pueden cambiar la forma en que el ADN se pliega y se empaqueta, lo que también contribuye a la regulación de la lectura de los genes.

El uso de HDACi se ha propuesto previamente como una estrategia para tratar la ataxia de Friedreich, ya que aumenta la cantidad de gen FXN disponible para producir la proteína frataxina. Sin embargo, sigue siendo poco conocido cómo funcionan estos agentes terapéuticos en la ataxia de Friedreich.Sarkany Campbell Zapatos No Mishka Paruolo Jeffrey Rapsodia 3JulFKcT15

Los investigadores desarrollaron tres líneas de células madre pluripotentes derivadas del paciente (iPSC) que diferían exclusivamente en el número de repeticiones de GAA en el  gen FXN . Indujeron químicamente que estas líneas se transformaran en células nerviosas maduras del sistema nervioso central, así como en células nerviosas sensoriales.

Al utilizar la tecnología iPSC, es posible recrear en el laboratorio las condiciones celulares y moleculares “de enfermedades que involucran tejido humano inaccesible”, declararon los investigadores.

Después de comparar estas líneas con una que había sido alterada genéticamente para restaurar la producción de frataxina, el equipo encontró que la reducción del gen FXN estaba vinculada a un paisaje epigenético alterado.

Al comparar la ataxia de Friedreich y las células no afectadas, el equipo encontró 855 genes que diferían en los iPSC. En contraste, 4,886 genes estaban presentes en diferentes cantidades en las neuronas sensoriales derivadas de ataxia de Friedreich en comparación con los controles.

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“Esto podría representar una expansión de la firma de ataxia de Friedreich [perfil genético] en un tipo de célula relevante, pero también podría ser el resultado de la variabilidad inducida por la diferenciación en las dos líneas”, dijeron los investigadores.

Identificaron 2,431 genes que estaban regulados a la baja (menos activos, produciendo menos proteínas) y 2,455 genes que estaban regulados al alza en las neuronas sensoriales derivadas de la ataxia de Friedreich. Entre estos, 678 y 737 genes fueron comunes a las neuronas del sistema nervioso central derivadas de iPSC.

Un análisis adicional de los genes alterados mostró que muchos estaban involucrados en vías celulares relacionadas con la función neuronal, la regulación de la producción de proteínas, la organización de la matriz extracelular y la muerte celular. Además, los cambios en el nivel de genes identificados podrían restaurarse parcialmente con el tratamiento con HDACi .

“Los genes que están específicamente desregulados en las neuronas sensoriales pero no en las neuronas del sistema nervioso central podrían representar una verdadera enfermedad, más que el resultado de cambios que compensan el déficit de frataxina en los tipos celulares que no parecen estar afectados en la enfermedad”, declararon .

Sin embargo, la pregunta sigue siendo “si y cómo, cualquiera de los cambios identificados en los niveles de los genes contribuye a la progresión de la enfermedad”.

 

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